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    他不是药神:《药神》背后那些你不知道的故事

    2018-07-06 来源:新浪娱乐  浏览:    关键词:


    本文来自公众号玩儿电影我们想借着@眠眠 (专栏作者、历史科技类达人、《人类学 》作者)同学的这篇文章,普及一些《我不是药神》电影故事的背景和相关知识的干货。请放心,还没看过电影的不用怕剧透,可以在看之前先了解一些知识点。看过电影的也不用担心,这篇文章同样可以带来一些新的层面和角度的思考。因为本文将为你解答以下疑惑:(1)慢性粒细胞性白血病,到底有多可怕?(2)“格?#24515;?#21040;底是个啥?(3)印度为什么会成为全世界穷人的药房?(4)“印度格?#24515;?#21448;是个啥?(5)药神原型陆勇,究竟是个怎样的人?1这种病,有多可怕?电影里所描写的这种病症,叫做慢性粒细胞性白血病(Chronic Granulocytic Leukemia, CGL),来自真实事件中。所谓粒细胞,是一种细胞?#25163;?#21253;含颗粒体的白细胞,正常状态下,它会由补体调节蛋白调控,并由骨髓中的造血干细胞分化而成。但是,某些人体内的费城染色体(Philadelphia chromosome)会发现染色体易位现象:也就是九号染色体中长链的ABL基因,会与二十二号染色体上長链的BCR基因发生并列性易位,从而产生一种新的融合基因(fusion gene)。发生费城染色体易位之后,就会导致人体骨髓中的主要粒细胞从此不受控制?#21350;?#38271;,并在血液中不断地积累,无限增生。这种粒细胞恶性增殖的疾病,也就是慢性粒细胞性白血病。每年所有的白血病新增患者中,约有15%为慢性粒细胞白血病患者。这种病症的发病演变分为慢性期,加速期与?#21271;?#26399;。在慢性期阶段中,患者通常没有什么明显的病症,或是仅有一些乏力、左侧疼痛、关节疼痛或者腹胀的不适感。只有在验血时,才会发现白细胞总量有偶然性的增多。慢性期的长度一般各有不同,取决于疾病何?#21271;?#35786;断以及治疗的介入时间。如果没有进行治疗的话,疾病就会进入加速期。在加速期阶段,患者的症状与表现与急性骨髓性白血病患者很相似。而且加速期非常重要,因为此时已经暗示疾病在?#20013;?#24694;化,并将向?#21271;?#26399;转化。在加速期阶段中,药物治疗通常已经效果甚微了。从慢性期到加速期,一般患者可以渡过3到5年。一旦病症进入?#21271;?#26399;,患者的状况就会急转直下,患者很快就会死亡,目前也没有什么有效治疗手段。在影片中,医生?#30340;?#35282;色已经进入?#21271;?#26399;,就是这个阶段了。再多的就不剧透了,看过的自然知道……哎……慢性粒细胞性白血病的具体症状包括:左侧、?#32454;?#32959;痛脾脏?#29366;蟆?#32925;脾及淋巴结(颈、腋下、腹股?#25285;┲状蟆?#33806;靡不振、晚间睡觉时大量出汗、关节疼痛、发热或低烧、喉咙痛,口腔发炎?#21462;?#32780;且经常有牙龈出血,此外伤口难以止血。另外还有贫血、消瘦、有青紫皮试症的血小板减少症等症状。虽然这种病症看起来挺恐怖的,但是也不用过分担心,因为它虽然发生于全部年龄的人群,但发病率随年龄的增长而提高,绝大多数患者通常都为?#24515;?#25110;老年。而且每年疾病发生率,在10万人中仅有1到2例,还是比较罕见的。此病目前已知的最大诱因,是电离辐射(高频短波长的高能电磁波)。二战时广岛和长崎遭遇核打击后,当地慢性粒细胞性白血病的患病比?#39135;?#29616;了大幅上升。2格列卫,到底值什么价?整部《我不是药神》的核心矛盾,就围绕着这种叫做“格列卫”的药物价格。在?#33268;?#23427;具体值多少钱之前,?#20154;?#19979;慢性粒细胞性白血病的发病原理——前面也说了,当9号和22号染色体交互易位之后,会产生费城染色体及BCL-ABL融合基因。而致病的根源就在于,这种融合基因可以编码出BCL-ABL融合蛋白,它具有很强的酪氨酸激酶活性,可以激活多条信号转导途径,同时还能对细胞周期进行调控,导致细胞恶性增生,具体表现为细胞的正常凋亡出现障碍,降低骨髓基质细胞之间的粘附性,介导粒系细胞增殖与转化等等,最终导致慢性粒细胞性白血病的发生。关于这种病的治疗,在90年代或以前,只能使?#27809;?#30103;干扰素,羟基尿及骨髓移植等等治疗手段。也就是影片中那些病人如果得不到药,只能接受的治疗方?#20581;?990年时,瑞士一家医药公?#31350;?#21457;出了一种专门针?#28304;?#30149;的药——伊马替尼(Imatinib)。这家公司在1996年兼并了另外一家公司,组成了后来的瑞士制药巨?#25918;?#21326;制药(Novartis),也就是电影中的那家(名字都没改)。而伊马替尼在商品化之后,有了一个新的商用名字——格列卫(Glivec)。(电影中使?#27809;?#21517;格?#24515;?#26159;的,影片中的所有爱恨情仇,都是有它而起。格列卫,或者说伊马替尼治疗慢性粒细胞性白血病的机制,就在于它可以通过结合ATP上接近BCR-ABL这个结合位点而工作,锁?#28010;?#20197;关闭或自?#31181;?#32467;构,因此?#31181;?#20102;酪氨酸激酶的活性。更重要的一点在于(对癌症治疗有兴趣?#37027;?#20851;注这里),由于BCR-ABL酪氨酸激酶只存在于肿瘤细胞中,而不存在于正常细胞中。所以,伊马替尼的工作原理,可以被视为一种标靶向的治疗,针对一个靶子攻击而不误伤,结果就是只有癌细胞通过伊马替尼药物而死亡,不会损伤到正常细胞。而且,伊马替尼的这种治疗方式,是在癌症治疗中第一个真正意义上的靶向治疗,也为后来治疗其他癌症起到了重要的参考性作用。可以?#25285;?#26684;列卫的诞生,是众多医疗专家的科研结晶:大量研究者通过筛选药物库,来寻找哪种有机物才是那一发指向标靶的子弹,可以高效?#31181;?#34507;白质。随着不断地筛选,他们终于发现了2-苯基氨基嘧啶这个化合物。再通过进行了大量的测试之后,又确定了引入甲基和苯甲酰胺基的修饰,来帮助它增强结合性能,从而产生了伊马替尼。伊马替尼的开发者布莱恩·德鲁克尔、尼古拉斯·?#36710;牽不?#24471;了2009年的美国拉斯克奖和2012年的日本国际奖。用通俗一点来?#25285;?#25110;从某种意义上来讲,研发这种新药品的过程,基本上就和《阴阳师》里抽SSR是一样的撞大运概念。而格列?#26639;?#26159;一张神级SSR。生命无价,但是人类科技的结晶,是有价的。所以,关于格列卫的定价高昂,你可以说它不合理,但也可以?#25285;?#23427;在当时确实值那个价。换一个角度想想,如果没有巨大商业价值潜力?#37027;?#21160;,没用暴利的诱惑,会有那么多专家组成的团队出于完完全全的人道主义,花费巨额经费和人力进行高效开发吗?(不多扯了,多说又会扯到经济自由化的利与弊了)还有一个需要知道的点?#21495;?#21326;公?#31350;?#21457;药物,并不是只有格列卫,它?#24230;?#20102;八百多亿资金研发,最终能保证研发成功的只有21种,能够大卖的更是只有格列卫等几款。暴利面前,医药企业也终究是商人。所以,风险和利益并存,也是促使格列卫“天价”的一个原因。3为什么,印度仿制药便宜?和很多人想象中并不一样的是,印度仿制药并不是什么见不得光的事业。相反,这一现象证明了某些印度相关领导在这方面具有相当?#37027;?#30651;性。毕竟说白了,只不过是规则的合理利用罢了。在具体聊到这个话题之前,先简单科普下所谓专利药和仿制药。专利药,是?#24178;?#35831;专利的新化合物单体药。在专利期内,只有拥有该药品专利或者取得专利授权的公司,才能够生产。仿制药(Generic drugs),是指专利药品的化合物专利到期后,其他厂家所生产的和专利药化合物成分一模一样的药物(具体的生产工艺和配料比例可能会不同)。其实针对仿制药,也有简单的申请步骤(ANDA),通过这个流程需要证明仿制药和专利药的化合物一模一样,并具有相同的生物等效应和有效性。而差别在于,仿制药一般不需要进行临床试验,其申请时间和花费的经费,?#24613;?#19987;利药要少的多。其实仿制药最早的始作俑者并不是印度,而是美国。1984年,美国有150种药品专利期到了,药厂觉得无利可图,不愿意继续开发其后续版本。按当时法规,如果有其他厂家希望继续生产这些药品,必须要重新走一遍新药开发的流程,还要申请新的专利。正是在这样的大环境下,美国出台了著名的“哈茨·沃克曼法案?#20445;?#21516;意新厂只需证明自己的药和原药化合物相同,药效一样,就可以生产,从此,就出现了所谓的?#33018;?#21046;药”。可以?#25285;?#21360;度恰恰是“哈茨·沃克曼法案”的最大受益者。在上世纪70年代之前,印度国内的医药市场被跨国制药企业所垄断,因?#25628;?#29992;的是仍然是过去殖民地时期的专利法,对医药产品给予较强的保护。直到1970年时,印度颁布了《专利法?#32602;?#21462;消了医药产品的专利,使印度本土制药企业可以?#25103;?#22320;仿制那些跨国制药企业的专利药品。在此之后,印度还颁布了一系列的法规和政策,目的就在于?#27807;?#22269;内的药价,同时鼓励本土制药企业大举开发仿制药。在这样的保护机制之下,原来占据主导地位的外国药企遭遇到了灭顶之灾,它们再也无法阻挡本土的疯狂仿制,也降低了印度在引入或开发先进药品的积极性。此外,印度法?#21861;?#22806;资股权的?#32454;?#38480;制,使原有外资医药企业大量流出。伴随着这个仿制药的大风口,印度制药企业彻底腾飞了。他们不但加速仿制药ANDA的申请,还利用贸易知识产权协定(TRIPS)关于WTO新成员国过渡期的规定,进行国?#19990;?#24352;,把市场扩大到全球?#27573;А?#22312;本世纪?#37232;?#21360;度制药企业已经牛逼到满世界收购其他制药公司的地?#20581;?#19981;少美国、德国、日本的制药企业?#24613;?#21360;度本土公司所兼并。1。 Cipla(西普拉)2。 Reddy’s Laboratories(瑞迪博士实验室)3。 Lupin(鲁宾)4。 Mylan(迈兰)5。 Sun Pharma(太阳制药)6。 Aurobindo Pharma7。 Cadila Healthcare 8。 Torrent Pharma9。 Glenmark Pharmaceuticals10。 Abbott(雅培印度)自1991年以来,印度制药业的年增长幅度保持在10%以上,?#23545;?#39640;于印度国内的GDP增幅。印度政府税收中更有15%直接来源于制药产业。印度生产的超过2/3的仿制药,通过出口到其他的发展中国家。印度已发展成为世界第四大药品生产国,产量占全球药品产量份额的8%。可以?#25285;?#21360;度本土制药企业充分利用了规则,?#30001;?#33258;身劳动力廉价、成本低廉的巨大优势, 向欧美出口大宗原料药、中间体、成?#20998;?#21058;和生物制?#31890;?#25104;为了欧美医药巨头的货源。更重要的是,印度本土药企也在仿制药的生产过程中,积累了大量的经验、学习到了先进的技术,为他们本国开发自己的专利药打下了深厚的基础。4印度格列卫,到底是个啥?影片中很直接地展现给我们,印度的仿制药企业的的确确在光明正大地生产格列卫的仿制药。并且,这种仿制药在效果上与原版的格列卫区别不大,由于省却了巨大的研发成本,且无须支付专利费,因此仿制药的价格只?#24615;?#19987;利药的十分之一。这样的事情,当然诺华公司是看不下去的,凭啥老子栽树你乘凉?所以,瑞?#39063;?#21326;公司后来迅速研发出了一个新版本的格列卫,并在1998年7月时,向印度钦奈(Chennai)专利委员会申请授予“甲磺酸伊马替尼?#38470;?#26230;体形?#20581;?#30340;专利,要求对伊马替尼的新版本格列卫(Glivec)进行专利保护。请先记住这个“?#38470;?#26230;体形?#20581;保?#36825;种晶型相比之前的老版本格列卫的“α晶型”更具流动性、稳定性,具有更强的吸收性,这些特性?#27807;没?#32773;对药品的吸收至少可以提高30%。在影片中其实也涉及到这两种版本,但是没有仔细地去?#25285;?#19979;文会继续再讲相关的事情。不出意外,诺华公司的专利申请被印度?#26412;植?#22238;,在此之后他们开始和印度方面进行了长达7年的官司诉讼。诺华的理由很简单:你印度不是1995年就加入WTO了吗?那就得按照我们的规矩来办啊。而且你们哭穷,那我也送了你们免费药嘛:当年诺华的捐赠项目曾为超过6600名印度患者提供了免费的格列卫。当时的印度最高法院也吃透了WTO对成员国过渡期的政策,利用TRIPS协定的规则进行合理斗争,终于达成妥协——等到10年之后印度过渡期满,再颁布新的《专利法?#32602;?#24223;除了不?#24066;?#39135;品、药品等产品获得专利权的禁止条款。这个新《专利法?#32602;?#30475;似结束了印度仿制药的时代,但事实上印度?#26412;?#20173;然一直驳回瑞?#39063;?#21326;关于新版格列卫的专利申请。因为印度法律禁止向“更新但是与原有药物形式上没有根本不同的药物”授予专利。一次次的诉讼中,印度最高法院始终认定,新格列卫这种改进型药品“不符合创新和?#26469;戳较?#26631;准”。事实上,印度法律从来都不?#24066;?#36328;国制药企业轻微修改配方,从而申请延长药品专利保护期的做法。笔者认为,这其实和印度政府高度重视本国的医疗体系有着极其重大的关?#25285;?#21360;度上亿的底层民众,如果连基本的看病都得不到保障,那么国家就一定会出现不可估量的动?#30784;?#27605;竟,生存是马斯洛需求体系的最底层。再举一个例子,印度宪法中就规定了全民的免费医疗,事实上不仅仅是印度国民,哪怕其他国家的外国人,只要你人在印度,到公立医院看病除了医药费之外,所有的挂号费、检查费、就诊费甚至包括营养餐,都是免费的。只不过公立医院大?#39063;哦印?#33039;?#20063;?#36825;些都是无法避免的了,所以有钱人还是会选择私立医院。说回来,电影中一开始所出现的“印度格列卫?#20445;?#26159;印度Natco制药公司所生产的,当地的商品名称叫做Veenat。这种药在中国并没有得到药监局批准,所以在中国属于一种非法药品。影片里程勇之所以要?#20302;得?#25720;见不得人,就是因为这个原因。至于Veenat的药效,一般认为它和瑞?#39063;?#21326;公司的老版格列卫相比,的确没有太大区别。为什么要?#24247;?#36825;一点,请大家继续往下看。5“药神“的原型,究竟是怎样的人?许多人大概也都知道了,《我不是药神》里程勇的原型,就是曾经轰动中国一时的风云人物,被奉为“药侠”、“抗癌药代购第一人”的陆勇。关于陆勇,?#25945;?#26159;这么介绍的(根据?#25945;?#32508;合报道整理):生于1968年的陆勇,是江苏无锡一家针织品出口企业的老板。2002年,陆勇?#24739;?#26597;出患?#26032;?#24615;粒细胞性白血病,当时医生推荐他服用瑞?#39063;?#21326;公司生产的名为“格列卫”的抗癌药。服用这种药品,可以稳定病情、正常生活,但需不间?#25103;?#29992;。这种药品的售价是23500元一盒,一名慢性粒细胞性白血病患者每个月需要服用一盒,药费?#21448;?#30103;费用几乎掏空了他的家底。2004年6月,陆勇偶然了解到印度生产的仿制“格列卫”抗癌药,与瑞?#39063;?#21326;的“格列卫”药效几乎相同,但一盒仅售4000元。印度和瑞士两种“格列卫”对比检测结果显示,药性相似度99.9%。陆勇开始服用仿制“格列卫?#20445;?#24182;于当年8月在病友群里分享了这一消息。随后,很多病友让其帮忙购买此药,人数达数千人。2006年,陆勇作为中国红十字基金会志愿者,与另一位?#26412;?#24535;愿者,在韩国慢性粒细胞性白血病协会律师的陪同下,曾前往印度这家制药公司考察,以确认公司是否真的存在,这些药物在印度是不是“真药”。2013年8月下旬,湖南省沅江市公安局在查办一网络银行卡贩卖团伙时,将曾购买信用卡的陆勇抓获。(为方便给印度汇款,陆勇从网?#19979;?#20102;3张信用卡,并将其中一张卡交给印度公司作为收款账户,另外两张因无法激活,被他丢弃。)2014年3月19日,陆勇被取保候审。2014年7月21日,沅江市检察院以妨害信用卡管理罪和销售假药罪对陆勇提起公诉。 根据湖南沅江市检察院的起诉书所载明,2012年至2013年8月期间,陆勇通过网络购买了3张银行卡。印度制药公司与陆勇采用网?#25103;?#37038;件、QQ群联系客户等方式,在中国销售印度生产的抗癌药。按照中国法律,这些抗癌药哪怕的确有疗效、且的确是真药,但由于并未取得中国进口药品的销售许可,均会被认定为“假药”。2015年1月10?#32960;?点30分,陆勇和朋友一行3人?#28216;?#38177;飞?#30452;本急附?#21463;?#25945;?#30340;采访。“我们俩走着走着,发现陆勇没有跟上来,再一看他被警方带走了。”1月13?#32960;恚?#21644;陆勇同行的其中一名朋?#36805;?#35785;记者,机场警方带走陆勇的原因是“陆勇已被网上追?#21360;薄?#38470;勇的律师张宇鹏告诉记者,他从?#26412;?#35686;方了解到,发出逮捕令的是湖南省沅江市公安局,?#26412;?#35686;方是协助抓获飞?#30452;本?#30340;陆勇。得知陆勇被捕之后,有300多名白血病病友联名写信,请求司法机关对他免予刑事处罚。2015年1月27日,沅江市检察?#21512;?#27861;院请求撤回起诉,法院当天就对“撤回起诉”做出准许裁定。2015年1月29日下午,陆勇获释……按照这样的版本,陆勇当之无愧是一个?#37226;?#24515;肠的人,甚至还可以是小说中救民于水火的英雄。但是,在很多相关人士口中,陆勇却有着不为人所知的另一面。特别是2017年GQ?#21448;?#30340;一篇人物稿——《令人生疑的“中国药神”》中,更是透露出了一些?#25945;?#24573;略的细节。在?#21496;?#19981;详细展开去说了,简单地?#25285;?#23601;是陆勇其实先后代购过两种药。一开始代购的是上面提到的Natco公司的Veenat,通过向对?#20132;?#27454;来代购。然而七年之后,他将原来的药换成了另一家印度公司Cyno公司生产的Imacy,而且自称这种药更新更好,他自己也亲自去吃过证明了。但根据许多人的说法,后来换了的药,也就是Cyno公司生产的Imacy,一来价格远低于Natco公司的Veenat老药,二来本身在印度的生产就是不?#25103;?#30340;。这种Imacy不但在印度本土药店里买不到,印度药监局也查不到,而且没有?#32454;?#30340;生产许可证,甚至连印度当地的专家也不知道有这种药。至于其药效如何,比之原来的版本是否有差异,众说纷纭。不过,至少有一点是可以肯定的:陆勇后来代购的药Imacy,甚至连仿制药都谈不上。在电影里,关于这两种药的变化,剧本有自己的解释。作为电影本身而言,是无可厚非的,但是真实的故事究竟是怎样,可能得期待?#25945;?#33021;够挖出更多的真相了。陆勇究竟是“药侠?#20445;?#36824;是一个逐利的商人,又或者只是一个根据环境变化,自身也在不断变化的普通人,也只能留待大家自己去判断。(眠眠)

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